سرطان پروستات و رابطه آن با كروموزوم Y
سرطان پروستات یك بیماری مختص مردان است كه هر ساله افراد بسیاری را مبتلا می سازد. از این رو ، طیف وسیعی از تحقیقات ـ از مطالعات پزشكی در زمینه درمان گرفته تا مطالعات در مورد علل بروز این بیماری ، شناسایی گروه های در معرض خطر و پیشنهاد راه های پیشگیری ـ را به خود اختصاص داده است . یكی از این موارد ، بررسی رابطه احتمال ابتلا به این سرطان با كروموزوم Y و گروه های آللی (Haplogroups) مرتبط با آن است . این مقاله تلاش دارد تا ضمن معرفی سرطان پروستات به طور خلاصه ، و با معرفی گروه های آللی كروموزوم Y، به رابطه بین استعداد ابتلا به این سرطان و گروه های آللی ذكر شده بپردازد.
غده پروستات یكی از غدد جانبی دستگاه تولید مثلثی مردان است كه سلول های آن به خصوص در سنین بالا ، مستعد سرطانی شدن هستند. بافت سرطانی سبب درد در ناحیه مربوطه ، مشكلات دفع ادرار ، درد در حین مقاربت جنسی و یا مشكلات در نعوظ شود. در موارد پیشرفته ، سلول های سرطانی به سایر بافت های بدن به ویژه استخوان ها و غدد لنفی انتشار یافته و عوارض بسیار دیگری همانند درد عمومی بدن ، ضعف و... بروز می كند كه بسته به محل و مقدار انتشار سرطان در بدن متفاوت است .
میزان ابتلا در سراسر جهان بسیار متفاوت است . در آسیای شرقی و جنوب شرقی شاهد كمترین میزان ابتلا هستیم ، اما در اروپا و به خصوص آمریكا میزان ابتلا بالاتر است ، این سرطان معمولا در سنین بالای 50 سال بروز میكند و یكی از رایج ترین سرطان ها در میان مردان است . این سرطان در اكثر موارد رشد بسیار آهسته ای داشته و تا مدت ها علائمی را نشان نمی دهد. در نتیجه ، بسیاری از مبتلایان تا مدت ها از بیماری خود مطلع نبوده و تحت درمان قرار نمی گیرند. در موارد بسیاری نیز فرد مبتلا ، قبل از آگاهی از این بیماری ، بر اثر عوارض ناشی از كهولت سن نظیر سكته قلبی و مغزی و... می میرد. مطالعات كالبدشكافی از مردان بالای 50 سال كه به دلایلی غیر از سرطان پروستات مرده اند، در كشورهای چین ، آلمان ، جامائیكا ، سوند و اوگاندا ، نشان داده است كه حدود 30 درصد این افراد مبتلا به این سرطان بوده اند . در حالی كه اطلاعی از آن نداشتند. مطالعات مشابه بر روی مردانی كه در 70 سالگی از دنیا رفته اند ، نشان داده است كه این میزان برای آنان 80 درصد است .
عوامل بروز سرطان پروستات بسیار متعدد است. اما عوامل ارثی و ژنتیكی ، سن رژیم غذایی ، مصرف دخانیات ، سموم و .. بیشترین تاثیر را دارند. بروز این سرطان توسط علائم بالینی ، آزمون فیزیكی ، آزمون PSA(تشخیص آنتی ژن های اختصاصی پروستات) و یا نمونه برداری بافتی (بیوپسی) تشخیص داده می شود. از میان روش های فوق ، همواره دقت آزمون PSA مورد بحث و سوال بوده است . لذا موارد مشكوك به سرطان كه بررسی های دورنه ای بر اساس سطح بالاتری PSA مشخص می شود توسط بیوپسی و مشاهده مستقیم میكروسكوپی توسط پاتولوژیست تایید می شوند. سایر آزمون های نظیر سی تی اسكن(CT Scan) و اسكن استخوانی (Bone Scan) در تشخیص انتشار سرطان در بدن كاربرد دارند.
روش های درمان پیشنهاد شده برای این بیماری معمولا شامل جراحی ، رادیوتراپی (رادیو درمانی) و پروتون تراپی(پروتون درمانی) است . سایر روش ها نیز مانند هورمون درمانی ، شیمی درمانی، روش HIFU و Cryosurgery بر اساس شرایط بیمار از جمله سن ، بهداشت عمومی ظاهر بافت در زیر میكروسكوپ ، قوای جسمانی بیمار و... به تصمیم پزشك معالج مورد استفاده قرار می گیرند.
برای ارزیابی سرطان پروستات باید دانست كه سرطان در چه مرحله ای قرار داد و به چه میزانی پخش شده است . دانستن این موضوع ، كمك شایانی به درمان سرطان می كند. از معروف ترین سیستم های درجه بندی ، سیستم 4 مرحله ای TNM است . مولفه های این سیستم اندازه تومور ، تعداد غدد لنفی درگیر سرطان و سایر بخش هایی است كه بر اثر انتشار سرطان دیگر شده اند. مهم ترین تشخیص برای هر سیستم درجه بندی این است كه آیا سرطان پخش شده است یا خیر . سرطان های درجه T2,T1 (مراحل 1 و 2) سرطان های محدود به پروستات و T4, T3 (مراحل 3 و 4) سرطان های منتشر شده در بدن را شامل می شود. آزمون های زیادی برای بررسی پخش شدگی سرطان انجام می شود. از جمله آنها ، توموگرافی تخمینی برای تشخیص انتشار در لگن خاصره ، اسكن استخوان برای تشخیص در استخوان ها و MRI خم راست روده ای یا ec MRI برای تشخیص دقی در كپسول پروستاتی و وزیكول های حاوی ترشحات جنسی است . آزمون استخوان در صورت ابتلا ، افزایش تراكم استخوانی (Osteoblastic) را نشان می دهد؛ در حالی كه در ارتباط با سایر سرطان ها ، انتشار به استخوان نتیجه عكس را به دنبال دارد.
این سرطان گاهی علائمی را بروز می دهد كه باید به آنها توجه كرد. البته این علائم به طور حتم بیانگر بروز سرطان نیستند و ممكن است بر اثر افزایش توده سلولی خوش خیم پروستات و حتی بیماری های بسیار كم خطرتری مانند عفونت ادراری ساده نیز ظهور كنند.
علائمی چون دفع مكرر ادرار ، افزایش شب ادراری ، مشكلات در آغاز و حفظ جریان یكنواخت ادرار ، وجود خون در ادرار و درد در حین دفع ادرار ، از این دسته اند. علت آن هم این است كه پروستات قسمتی از مجاری دفع ادرار را احاطه كرده است .ترشحات جنسی نیز از همین مجرا به بیرون می ریزند و پروستات خود 20 درصد از حجم آن را ترشح می كند و به همین علت گاهی علائمی مانند اختلال در توانایی و عملكرد جنسی و نعوظ و یا انزال دردناك را نیز به دنبال دارد.
علائم دیگر سرطان پروستات ، شامل درد استخوان های فقرات ، لكن خاصره و یا دنده ها است . پخش شدن سرطان در سایر استخوان ها ، از جمله قسمت مبدا استخوان ران ، مشاهده شده است . سرطان منتشر شده به ستون فقرات ، می تواند بر اثر فشار تراكم و فشار به نخاع باعث ضعف و بی حسی در پایین تنه و پاها و بی اختیاری در دفع ادرار و مدفوع شود.
زمینه ژنتیكی افراد ، احتمال ابتلا به سرطان را در آنها تحت تاثیر قرار می دهد. در آمریكا سرطان پروستات بیشتر در سیاه پوستان دیده شده است و در آنها كشنده تر نیز بوده است . همچنین مرگ آوری این سرطان در سفید پوستان با وابستگی ارثی به اسپانیا (Hispanica) ، تنها 30 درصد مرگ آوری آن در سایر سفید پوستان بوده است ، مطالعاتی بر روی دوقلوها در اسكاندیناوی نیز نشان داده است كه 40 درصد خطر ابتلا ، در مسائل ژنتیكی نهفته است .
تاكنون هیچ ژنی به تنهایی به عنوان عامل بروز سرطان پروستات شناخته نشده است . با این حال ، جهش در تعدادی از ژن های نظیر BRCA1 و BRCA2 كه از عوامل بسیار خطرزا در سرطان های تخمدان و پستان در زنان هستند، احتمال ابتلا به سرطان پروستات را بسیار افزایش می دهند. سایر ژن های مرتبط شامل ژن HPC1 ، ژن رسپتور آندروژن و ژن رسپتور ویتامین D هستند. ژن هم جوشی TEMPRSS2-ETS نیز در بسیاری از سرطان های پروستات روشن بوده و به رشد و بقای سلول های سرطانی كمك می كند.
در مطالعات انجام شده روی كروموزم Y ، رابطه معنا داری بین سرطان پروستات با برخی از نقایص این كروموزوم مشاهده شده است . همان طور كه احتمالا می دانید ، تمام انسان ها یك جفت كروموزوم جنسی دارند كه در مردان XY و در زنان XX است .در مراحل تولید سلول های جنسی تخمك و اسپرم ، این 2 كروموزوم از یكدیگر جدا شده و در حین لقاح اسپرم با تخمك ، یك نسخه X یا Y از پدر و یك X از مادر به اشتراك گذاشته می شود و جنسیت جنین را تعیین می كنند.
حال اگر كروموزوم Y پدر دارای نقص باشد (بر اثر جهش) ، به وجود آوردن فرزند دختر برای وی مشكلی ایجاد نمی كند؛ اما اگر یك اسپرم حاوی كروموزوم Y با سلول تخم لقاح كند ، تخم بارور شده به دلیل وجود نقص در كروموزم Y ، نسبت به شدت جهش و نقص ، علائمی از عدم رشد و باروری ، تا رشد تخم و مرگ جنینی و یا نازیستا بودن و نازا بودن فرزند پسر پس از تولد را باعث می شود. البته نقص در كروموزوم Y تنها دلیل مرده زایی و یا عدم باروری برای فرزندپسر نیست .
باز می گردیم به مطالعات انجام شده در ارتباط با رابطه سرطان پروستات و كروموزوم Y. "هارلاپ" و همكارانش به دنبال بررسی احتمالی مرده زایی و احتمال ابتلا به سرطان پروستات در پدران ، 15267مرد را مورد مطالعه قرار دادند كه 28 تا 41 سال از تولد اولین فرزند آنان گذشته بود . این مطالعه نشان داد كه احتمال ابتلا به سرطان پروستات برای 543 مردی كه یك یا تعداد بیشتری از فرزندان آنها مرده به دنیا آمده بودند بیش از سایرین بوده ، به طوری كه با افزایش تعداد فرزندان مرده ، احتمال ابتلا نیز افزایش می یافت . با این حال ، بالاترین میزان ابتلا در 100 مردی دیده شد كه سابقه مرده زایی در همسرشان وجود داشت و فرزند پسری نیز نداشتند. این موارد باعث این تفكر شد كه عوامل بروز سرطان پروستات ، با عوامل مرده زایی و نداشتن فرزند پسر تا حدودی مشترك است ، و یا این كه عوامل مستعد كننده افراد برای سرطان پروستات ، باعث مرده زایی نیز می شوند. برای مشخص شدن هر چه بیشتر ارتباط ، روابط بین تاریخچه تولید مثلی مردان و سرطان پروستات نیز بررسی شد.
این مطالعات بر اساس نظارت های صورت گرفته بر موارد ابتلا به سرطان ، و وضعیت حیاتی گروهی از خانواده ها ، تحت نام تحقیقات پریناتال صورت گرفت . پریناتال شامل دوره ای از بارداری بین هفته 20 حاملگی و 4 پس از زایمان است . در این راستا ، تمامی 92408 تولد صورت گرفته بین سال های 1964 تا 1976 در میان اهالی یك منطقه مورد ارزیابی قرار گرفت . در میان 1526 مرد ، همسران 543 نفر مرده زایی را گزارش كردند.
این مطالعات ، رابطه ای را بین سرطان پروستات مردان و سابقه مرده زایی همسرانشان پیدا كرد كه از لحاظ آماری فراتر از شانسی و اتفاقی بودن آن است .
تاكنون ، مطالعات زیادی از نوع مطالعه انجام شده توسط هارلاپ و همكارانش صورت نپذیرفته است . با این حال ، این تحقیقات مدارك محكمی را در ارتباط با خطر ابتلا به سرطان پروستات و نقایص كروموزوم Y كه باعث مرده زایی و یا نداشتن فرزند پسر می شود، ارائه می كنند.
نكته جالب توجه این است كه نقصی كه سبب نداشتن فرزند پسر می شود، همان فرد باقی مانده و با مرگ وی از بین می رود. زیرا خط راهه وراثتی كروموزوم Y پدر به پسر است . با این وجود ، مطالعات دیگر نشان داده اند كه موارد مستعد كننده ای به سرطان در كروموزوم Y وجود دارند كه خللی در رشد جنین پسر ایجاد نمی كنند . این توالی های مستعد كننده ، نسل به نسل از پدر به پسر منتقل می شوند و صاحبان خود را در خطر ابتلا به سرطان قرار می دهند. برای درك هر چه بهتر این مسئله و بررسی مطالعات انجام شده ، لازم است با اصطلاحی به نام "گروه های هاپلوئیدی كروموزوم Y" یا "Haplogroups Y Chromosome" آشنا شویم.
در علم ژنتیك ، گروه های هاپلوئیدی كروموزوم Y انسان ، به توالی های خاصی گفته می شود كه روی نواحی غیر نوتركیبی كروموزم قرار دارند برای تعیین گروه ها ، سیستم نام گذاری با حروف A تا T و سپس اعداد و حروف كوچك توسط كنسرسیوم كروموزوم Y تعیین شد.
گروه های اصلی با حروم A تا T و زیر گروه ها با اعداد و حروف كوچك انگلیسی مشخص می شوند " كروموزم Y آدم" نامی است كه محققان روی گروه های ناپلوئیدی كه به عنوان اصلی ترین و قدیمی ترین جد خطر راهه پدر ـ پسر است گذاشته اند. به دلیل این كه كروموزم های X وY همولوگ غیر واقعی یكدیگرند ، نواحی ای بر روی كروموزوم هستند كه نواحی غیر نوتركیرب نام دارند و دچار هیچ گونه تغییر و نوتركیب (Crossing over) در طی تقسیم میوز نمی شوند. به همین دلیل ، این نواحی در خط راهه ارثی پدر ـ پسر تقریبا در طول تاریخ دست نخورده باقی مانده اند و بنابراین از آنها می توان برای تعین نژاد اجدادی نیز استفاده كرد. به طور مثال در مطالعه ای از این نوع مشخص شد كه جمعیت انگلیس ، از رنگین پوستان شمال قاره آفریقا مشتق شده است ؛ كه این یافته با بحث و جنجال بسیاری نیز همراه بوده است.
حال سوالی كه مطرح می شود این است كه آیا گروه های هاپلوئیدی خاصی در كروموزوم Y میزان ابتلای به یك سرطان خاص را افزایش می دهند؟ به بیان دیگر ، آیا تفاوت معنا داری میان گروه های هاپلوئیدی مختلف در ارتباط با خطر ابتلا به یك بیماری نظیر سرطان پروستات وجود دارد؟پاسخ این سوال ، در مطالعات اندكی كه تاكنون انجام شده است ، تنها تا حدی قابل درك است . مطالعات انجام شده روی جمعیت ژاپن همواره نشان داده اند كه برخی از خط راهه های وراثتی كروموزوم Y استعداد ابتلا به سرطان پروستات را افزایش می دهند. اما این موضوع در سایر جمعیت ها كمتر مورد مطالعه تائید قرار گرفته است . از جمله این مطالعات ، تحقیق انجام شده توسط "لیندستورم" و همكاران در كشور سوئد كه در اكتبر 2008 در سایت aaccrjournals منتشر شد . در این مطالعه ، برای مشخص شدن دقیق تر این ارتباط ، 5 ماركر دوتایی (Biallelic markers) كروموزوم Y در یك جمعیت شامل 1447 بیمار مبتلا به سرطان پروستات و 983 مرد سالم به عنوان شاهد مورد مطالعه قرار گرفتند. با استفاده از این 5 ماركر ، میزان پراكندگی ژنتیكی و تعداد انواع گروه های هاپلوئیدی كروموزوم Y در جمعیت مورد مطالعه مشخص شد . بر اساس نتایج به دست آمده، یك گروه هاپلوئیدی نادر به نام I1c به طور معنادار خطر بیشتری برای ابتلا به سرطان پروستات را نشان می داد . اما از آنجایی كه مطالعات مستقل پیشین در این گروه هاپلوئیدی در ارتباط معناداری را با خطر سرطان پروستات نشان نداده بودند ، محققان نتیجه گرفتند كه گروه های هاپلوئیدی كروموزوم Y نقش عمده ای در بروز سرطان پروستات در جمعیت سوئد ندارند.
همچنین ، مطالعه دیگری كه روی جمعیت كره جنوبی توسط "ووك كیم" و همكارانش از دانشگاه دانكوك صورت گرفت، نشان داد كه رابطه ای بین گروه های هاپلوئیدی كروموزوم Y و سرطان پروستات وجود ندارد. در این مطالعات ، 106 بیمار و 110 شاهد توسط 14 ماركر دوتایی كروموزوم Y مورد بررسی قرار گرفتند.
آن چه روشن است ، این است كه ارتباط میان سرطان پروستات و گروه های هاپلوئیدی كروموزوم Y شاید در همه جمعیت های مورد مطالعه مشاهده نشده باشد ، اما هیچ مطالعه ای وجود آن را به طور قطع رد نكرده است . آیا چنین ارتباط ژنتیكی ، صرف نظر از شرایط فرهنگی ، تغذیه ای ، و بهداشتی جمعیت های مختلف ، همواره وجود دارد؟ پاسخ به چنین سوالی كه در گرو تحقیقات بیشتر و در گستره جغرافیایی وسیع تر است ، می تواند راهگشای ارائه روش های غربالگری و تشخیص پیش از موعد افراد مستعد ابتلا باشد . در همین راستا ، محققان در نقاط مختلف جهان و از جمله در ایران، مشغول نمونه گیری و بررسی این رابطه هستند.
پی نوشت ها :
سید مهرداد حسینی سبزواری ،نویسنده مسئول (corresponding Author)این مقاله با همکاری میر ساعد میری نرگسی (استاد راهنما )،ماندانا رستگار و سید امیرحسین حسینی است.
پست الکترونیک:
mehrdadhoseini67@gmail.com
منبع:دانشمند شماره 566 /ع